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科普 - 老人为什么最容易罹患癌症?

2021-03-28 10:10:52 webadmin 56

引发因素

引发癌症的因素非常复杂,大致可以分为两个方面:我们可以做些什么事情,以及我们做不到的事情。例如,我们可以通过不吸烟和少喝酒降低癌症发生的风险;我们却无法改变自己的基因来规避某些癌症风险,比如某些乳腺癌中的BRCA1/BRCA2突变。


对于大多数正常人群来说,癌症最大风险因素其实是年龄。虽然各个年龄段的人都有可能罹患癌症,但罹癌的风险会随着年龄的增长而升高。根据美国癌症学会的文献报道,从65岁开始,人类患癌症的风险和相关的死亡率大幅增加。



新的潜在靶标—甲基丙二酸(MMA)

然而,我们对年龄与癌症之间复杂关系的理解仍处于初级阶段。几十年来,这种联系在很大程度上被归因于老年人接触诱变剂的时间增加,从而导致DNA的损伤累积。然而,这种观点并没有考虑到饮食,运动和靶向代谢老化的小分子的既定作用。


考虑到越来越多的证据表明,癌细胞外在因素是调控肿瘤进展的关键,研究人员提出假设,衰老可能会产生一个支持肿瘤进展和攻击性的系统环境。


近日,国际顶尖学术期刊 Nature 杂志发表了一项题为:Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumor progression 的研究论文。


研究团队在分析比较了老年人和年轻人的血液后发现:随着年龄增长,代谢失调会让体内环境变得有利于肿瘤进展和侵袭。这些发现还为癌症治疗提出了新的潜在靶标——甲基丙二酸(MMA)。


为了验证“衰老可能会产生一个支持肿瘤进展和攻击性的系统环境”的假设,研究人员从30名年轻(年龄≤30岁)和30名老年(年龄≥60岁)健康供体获取人血清(HS),并用该血清培养人类癌细胞A549和HCC1806。


然后研究者们分析了培养后的A549细胞对卡铂的抗性、肺部移植实验、以及几个肿瘤标志物的表达。发现老年组血清培养后的A549细胞肿瘤标志物的表达相比青年组会显著提高,而对卡铂的抗性也会显著提高。小鼠肺部移植实验结果发现老年组血清会显著提高A549细胞的肺部转移几率。


已有的研究显示,促炎症因子在肿瘤进展中具有关键作用,也有助于年龄相关疾病的发生。然而,衰老血清的蛋白质组学分析并没有显示出一个普遍的促炎症特征,来解释研究人员在癌细胞中观察到的攻击性特性。


考虑到代谢干预措施的有效性,如饮食,运动和热量限制可以减轻癌症的易感性和进展,研究人员又检查了供体血清的代谢成分。在靶向代谢组学检测到的179种循环代谢物中,只有10种代谢物的改变具有统计学意义。考虑到下面四个代谢物在衰老过程中已知或建议的作用,谷胱甘肽、精氨酸、谷氨酰胺和α-酮戊二酸的水平明显下降是意料之中的。


值得注意的是,只有三种代谢物在老年供体的血清中持续增加:磷酸烯醇丙酮酸、喹啉酸和甲基丙二酸(MMA)。


为了测试这三种代谢物中是否有任何一种负责诱导癌症进展,研究人员用每种代谢物处理A549细胞。只有甲基丙二酸(MMA)可以诱导一个完整的促进癌症进展的EMT样表型,包括E-cadherin下降,同时纤维蛋白和vimentin蛋白增加。因此,随着年龄的增长发生的代谢改变可以产生有利于肿瘤的进展和侵略性的系统环境。

研究人员还追溯到甲基丙二酸(MMA)能够诱导SOX4的表达,从而引起转录重编程,使癌细胞具有攻击性。

因此,甲基丙二酸(MMA)的积累代表了衰老和癌症进展之间的联系,这表明甲基丙二酸(MMA)是一个很有希望的晚期癌症的治疗标靶,而如何减少老年人体内甲基丙二酸的聚集,也不失为一个减少癌症风险的新方法。



参考文献

[1] Ties Kimberly D. Miller, et al., (2019). Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2019. CA CANCER J CLIN, 10.3322/caac.21565.