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身体清理的更卫生,反而导致生命更脆弱?

2021-07-02 13:51:49 webadmin 13

人,作为地球上占据统治地位的物种,并不是一座孤岛。无数微生物生活在我们的身体上,正如无数人生活在广阔的地球上一般。人类-微生物组已经共同演化了数百万年,正如真菌保护着切叶蚁,虫黄藻喂养着珊瑚,今天的我们,也是微生物不断塑造的结果。现代工业社会令我们身上丰富复杂的微生物组逐渐变得单一,也令人类种群的处境变得更加危险。

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本文经授权节选自《未来人类》(民主与建设出版社),撰文 | Scott Solomon(演化生物学家,莱斯大学生物学系教授)

翻译 | 郭怿暄

虽然并不愿意细想,但我们身上其实布满了外来的小生命体。毫不夸张地说,我们的皮肤完全被细菌和真菌所覆盖,那些只有在显微镜下才能看到的小动物们将腿伸向各处。假若我们随便看向一个人的嘴里,就像每一位牙医都会告诉你的一样,将看到一个由细菌主导的完整的生态系统。而继续向下到了消化道、胃,甚至更下面一点的小肠,就更是一片名副其实的微生物丛林。

有点讽刺的是,我们对人体解剖学和健康了解得那么多,但对自己与微生物之间的亲密关系远远比不上对其他动物与微生物之间相互关系的了解。许多动物与微生物之间存在共生关系,意味着离开了这些微生物它们将无法存活。其中一个例子就是中美洲和南美洲的切叶蚁,它们依赖真菌作为主要的食物来源。

在得克萨斯大学奥斯汀分校(University of Texas at Austin)我曾进行博士研究的实验室中,乌尔里克·米勒(Ulrich Mueller)带领整个实验室走在了研究蚂蚁和微生物之间相互作用的最前沿。博物学家和科学家早在一百多年前就知道了切叶蚁并非自己食用树叶,而是有效地利用真菌作为外在的消化系统,因为它们自身无法消化植物物质。除了真菌花园,蚁穴中的剩余部分是相对无菌的环境。蚂蚁对清洁程度的要求非常严格,它们将死亡真菌的残片和已死的蚂蚁搬到远离珍贵作物的废物室中。所以当一位加拿大微生物学家卡梅伦·柯里 (Cameron Currie)——米勒实验室的一名博士后研究员,和我大约同时加入这个实验室——发现另一种真菌也与种植真菌的蚂蚁间存在普遍联系时,他感到大为吃惊。这种新发现的真菌是一种寄生虫,学名为Escovopsis。它如果大量出现于蚁穴的真菌花园中,就意味着这个蚁穴命不久矣。

在挖一些切叶蚁的巢穴时,我们偶尔会在花园里看到工蚁。它们几乎完全是白色的,并不是在巢穴外常常见到的那种典型的铁锈色。在其他种植真菌的蚂蚁物种中,蚂蚁的颈部下方可以看到一小块白色。柯里发现那其实是在蚂蚁身体外部生长的一层细菌。但不同于他发现的那些寄生性真菌,这些细菌似乎对蚂蚁无害。相反,它们还具有预防疾病的作用,通过产生抗生素来防止真菌性的病原体,比如Escovopsis的侵扰。

这些蚂蚁至少与三种不同的微生物间存在相互作用:作为食物种植的真菌,另一种导致疾病的真菌,以及预防疾病的细菌。每一种都对蚂蚁群落的健康和安乐状况产生重要的影响。此外,已经发现有力证据表明,蚂蚁与三种微生物共享了很长一段历史。两种真菌,甚至连同细菌一起与蚂蚁共同演化,完成了一曲演化之舞——随着一个物种的改变,其他也相应发生变化。几百万年后,这就造成不同蚂蚁种间的关联模式与微生物之间关联模式的紧密匹配。生物学家称这一过程为共同演化(coevolution)。

切叶蚁的共生非常有趣,但其实也没那么特别。我们现在已经知道许多动物与微生物之间都存在复杂的相互关系:吸食植物的蚜虫依赖共生菌来提供全素饮食所缺乏的营养素;珊瑚礁依赖微型藻类将阳光转化为能量;短尾乌贼将产光细菌储存在专门的器官中作为一种伪饰。这种令人瞠目结舌的相互作用还有很多,事实上,共生关系如今已被视为一种规律而非特例。我们看到的越多,就越会发现这些关系通常非常古老——敌人间的军备竞赛和同伴间转换阵营的戏码已经上演了千年。

然而,将这些从其他物种身上学到的知识应用于我们自己却花了不少时间。自从发现微生物是感染性疾病的罪魁祸首后,我们似乎以将它们赶尽杀绝作为首要任务。首先诞生了疫苗,接着是抗生素,随后又陆续生产出杀菌皂和洗手液,在发达的城市地区比比皆是。我们不仅倾尽全力杀灭在体内和体表存活的微生物,还试图让周围的环境变得无菌。我们的家、办公室和学校被各种化学品揉搓、擦洗、浸润,就是为了不给任何微生物留下活口。我们已经对微生物正式宣战。

在某种程度上,我们所有的努力已经见效。一些曾经常见的疾病,比如天花等,早已被我们消灭,而像霍乱和结核病等疾病现在则主要集中在欠发达地区。很大程度上,对微生物的迫害使得人类的死亡率惊人地降低,并主要是由于孩童时期死亡率的骤减,这也成了人口转变的一个主要因素。

然而问题是,我们直到现在才逐渐意识到并非所有微生物都有害。我们开始了解到,一些微生物可能对我们是有益的、甚至是必需的。就像在其他动物物种中存在着共生小伙伴一样,许多微生物都已经与我们共处了数百万年,并且有些可能已经在人体之外的任何地方都难觅踪影。它们已然成为人类共同演化的伙伴,而如果我们在对微生物的战争中取胜,它们很快就会灭绝。失去了这些古老的伙伴很可能给我们的未来造成灾难性的后果。

21世纪早初,随着第一个人类基因组的发布,就已经有传言说下一个主要的基因组计划将关注点放在与人体相关的微生物上。2001年,分子生物学家和诺贝尔奖获奖者乔舒亚·莱德伯格 (Joshua Lederberg)首先提出了一个名词来描述所有与我们紧密生活在一起的那些微生物——人类微生物组(the human microbiome)。微生物学家、生物技术领域的先驱朱利安·戴维斯(Julian Davies)给《科学》(Science)杂志写了一封信,他在这封发表于2001年3月的信中指出,在所有为了解人类生物学所付出的努力中,如果忽视了微生物组的存在,可能就忽略了影响人类健康的一个重要因素。他表示,尽管人类基因组中有大约三万个基因,但大概有超过一千个微生物物种(只是一个大致的估计,因为没有人真的知道到底有多少)组成了人类微生物组,并且可能包含多达四百万个对我们的健康状态有所贡献的基因。

2005年10月,在巴黎召开的一个学术会议试图将来自世界各地对研究人类微生物组感兴趣的研究者聚集一堂。下一代测序技术已经开发出来,科学家们寄希望于鸟枪法可以克服研究微生物多样性时遇到的最大障碍。传统的微生物技术从采集一些未知微生物的样本开始,然后尝试在培养皿中进行培养。然而从20世纪70年代开始,科学家们越发意识到这种方法丢失了微生物世界中相当大且有趣的部分:在微生物的所有种类中,有相当一部分不能在实验室条件下生长。科学家们相信,鸟枪法测序可以完全绕过培养皿阶段,直接从样本中提取DNA进行测序。

巴黎会议之后,美国国立卫生院举办了自己的会议,考虑大规模投资微生物组研究。人类基因组计划已经结束,而改善人类健康作为其最主要的目标之一还没有实现。其中一部分原因在于,尽管我们已经对人类遗传学知之甚广,但对那些令我们生病的微生物们还了解得相当有限。探索微生物组,包括那些致病的和许多其他的微生物在内,将有望为我们补足缺失的线索。

人类微生物组计划(The Human Microbiome Project)于2008年启动,第一阶段的预算是1.75亿美元。它的首要目标是为生活在健康人体内和体表的微生物物种创建一份详细的清单,称为核心微生物组(core microbiome)。研究者将关注的焦点集中在身体的五个主要部分:皮肤、口腔、上呼吸道、小肠和阴道。随后,这个核心物种清单将与来自不同感染性和非感染性疾病患者的清单进行比较。两者之间出现的任何差异都可能是导致某些神秘疾病的原因,比如越来越常见的自身免疫病。

数十个受到人类微生物组计划资助的实验室开始从志愿者中收集实验样本。鸟枪法测序取得了成功,但研究人员很快发现核心微生物组的想法从根本上讲就是个错误。2012年发表的一篇文章对当时得到的结果进行了总结:每一位取样对象都拥有一套不同的微生物,在某些人体内始终存在的常见物种可能在另一些人体内就很少见。越来越多的证据显示,人类微生物组的差异可能正是个体差异的重要组成部分,因此试图描述一套标志着健康人体的微生物物种清单并不合理。

尽管如此,从研究中还是得到了一些非常惊人的发现。就像不同的栖息地,如沙漠、热带雨林和草原中存在着不同类型的植物和动物一样,身体的不同部位也生存着不同的微生物种群。与预期得一样,包括口腔和小肠在内的消化系统拥有最大的微生物多样性。有趣的是,尽管口腔中的微生物千奇百怪,绝大多数人口腔中的微生物类型却基本一致。阴道的情况则恰恰相反,微生物多样性较低,但在不同个体间呈现出的类型差别非常大。通过在同一个体上两次取样,研究者还发现,存在的微生物类型会随时间而发生变化。然而除了一些波动外,每个人的微生物组都具有独一无二的特征。

存在于不同个体微生物组之间的差异可能源于环境因素,比如饮食习惯。举个例子,素食者的肠道微生物就与肉食者或高碳水化合物饮食的人有所不同。这些差异或许可以解释为什么来自不同文化背景的人会拥有不同的微生物组(他们吃不同的食物),以及为什么家庭成员间的微生物组有更高的相似性(他们吃相似的食物)。但是也有证据表明,人类微生物组之间存在差异也有遗传因素的作用。一项针对同卵双胞胎和异卵双胞胎的微生物组进行比较的研究显示,虽然二者拥有大致相同的家庭环境和饮食习惯,但同卵双胞胎的微生物组要比异卵双胞胎更接近。鉴于同卵双胞胎有着几乎完全相同的基因组,而异卵双胞胎只分享大约一半的基因,微生物组的区别基本上可以归结于基因组的差异。

然而依旧没有解决的问题是,我们体内的微生物,以及它们在身体不同部位建立起的群落是否为人类所特有呢?如果答案是否定的,如果相同的微生物种群可能在大猩猩和人类的肠道中均有发现,那么也就没有理由相信微生物组与我们一同演化而来。但另一方面,如果人类微生物组中有些特殊的地方,让我们体内的微生物与亲缘关系最近的猿类亲戚有所区别,那么就值得对与微生物共同演化的历史以及未来展开一番思考。

对野生猿类的微生物组进行取样可不像对人类那么容易,但很幸运的是,通过检查粪便我们可以对生活在其肠道中的微生物有一定了解。由演化生物学家霍华德·奥赫曼(Howard Ochman)带领的研究团队正是这样做的,他们从野生黑猩猩、倭黑猩猩和大猩猩的粪便样本中提取DNA,测序后与生活在非洲城市和乡村地区以及其他大陆上的人类粪便样本进行比较。

结果显示,我们与关系最近的灵长类亲戚在肠道微生物种群方面存在根本的不同,其中最显著的就是猿类和不同人类群体粪便中微生物多样性水平的差异。所有人类种群肠道微生物的多样性都显著低于非人物种,而在不同人类群体中,生活在城市环境的人比生活在乡村地区的人多样性更低。

人类和猿类肠道中不同微生物组合出现的常见程度也存在差异。猿类的肠道中不同类型微生物呈现更加平均的分布。而在绝大多数人类肠道中,仅有非常少数的几种细菌处于主宰地位,其他的数目都很少。奥赫曼和他的同事比较了不同微生物组合在一个特定物种中的出现频率,发现单个宿主个体的亲缘关系越近,肠道的微生物种群就越相似。这一模式不仅适用于同一物种内,也适用于不同物种间。奥赫曼和他的同事使用这些数据绘制了两个谱系树,一个是肠道微生物群落,另一个是它们的猿类宿主。猿类谱系树根据DNA序列来绘制物种间的关系,任何两个物种亲缘关系越近,在谱系树上共享的分支点就会越多。而在肠道微生物谱系树上,微生物群落越接近,共享的分支点就越多。对比两棵谱系树就会发现,它们看上去几乎完全一样。

奥赫曼的团队从他们的数据中得到了如下结论:猿类和人类的肠道微生物组是与它们各自的宿主共同演化的,并且在最近的几百万年间,人类的肠道微生物组变化尤其巨大。这种在其他物种中极为常见的微生物与宿主共同演化的舞步,在人类中也找到了存在的证据。就像在所有出色的舞蹈中一样,共同演化需要每一方都对其搭档做出反应。或许人体内的微生物为了响应我们已经在不断演化,而作为回应,我们也相应地完成了演化。对此我们尚不清楚。就如利塔·普罗克特所说,人类微生物组研究这个领域还太新,我们现有的问题依然多于答案。但是截至2012年,在人类微生物组计划第一阶段进入尾声的时候,人类微生物组研究已经成为一个热点话题,来自各个不同学科的科学家们都热切地希望找到方法,将其纳入自己的研究之中。

2008年,一架委内瑞拉军队巡逻直升机在飞跃亚马孙热带雨林的一片偏远地区时,发现了一堆从未出现在地图上的小屋。这是亚诺马米人(Yanomami)的领地,他们是当地的土著族群,以传统的狩猎-采集者方式生活在这片委内瑞拉和巴西交界处的崎岖丛林中,一些成员依旧保持着与外界隔绝的状态。第二年,一个医疗队重返该地区,成为第一批与村民进行交流的非亚诺马米人。在向有需要的村民提供疫苗和抗生素之前,医疗队从54名村民中的34人那里收集了皮肤、口腔拭子以及粪便样本,保存在液氮之中。

在对这些人的微生物基因组序列进行分析后,领头科学家玛丽亚·格洛丽亚·多明格斯—贝略 (Maria Gloria Dominguez-Bello)大吃一惊:样本中包含的肠道微生物多样性是已知人类基因组中最高的。出生于委内瑞拉,在英国学习微生物学的多明格斯-贝略以前也曾见到过来自其他相对孤立人群的微生物组构成,那些人群的结果都很相似。她的团队和其他团队的研究一致发现,生活在乡村环境的人比城市人具有更高的微生物多样性,但此前从未与外界有过接触的亚诺马米人,拥有极端迥异的微生物组。数据显示,人群与工业化隔绝得越远,他们肠道中的微生物多样性就越大。

换句话说,西方城市人口是地球上人类肠道微生物多样性最低的族群。如果以森林和草原是植物和动物的栖息地进行类比,那么我们的身体就是微生物的栖息地,因而这些多样性上的差异就变得非常重要。生态学家一致发现,生物多样性越强的栖息地,其功能性越强,在面对变化时复原的能力也越强,这也就意味着多样性低的环境可能是不稳定的。尽管对微生物种群我们知道的还很少,但一些研究发现,微生物群落中多样性的减低也会造成功能性降低,与已知的植物和动物群落的方式非常类似。现代化,似乎已经在我们体内的生态系统中留下了记号。

欠发达地区的居民不仅拥有更具多样性的肠道微生物,并且其肠道微生物群落的组成与发达地区之间也存在差异。寄生性的蠕虫,包括蛔虫、鞭虫和钩虫,在卫生环境较差地区的人群中尤其常见,这些寄生虫的卵在土壤中发育,被人们吞下或在赤脚走路时通过足部皮肤进入体内。此外,停留在肠道中的细菌的特定种类也有所不同。有一种叫作密螺旋体(Treponema)的细菌,在南美和非洲以传统方式生活的人们的肠道中非常常见,但在西方人体内难觅踪迹。野生猿类的肠道中也有密螺旋体的存在,表明它们可能从我们的祖先开始就存在于体内了。一项由来自俄克拉荷马大学(University of Oklahoma)的人类学家塞西尔·刘易斯(Cecil Lewis)领衔的研究发现,至少有五种存在于按照传统方式生活的人们肠道中的密螺旋体,在过着城市生活、有着工业化生活方式的人群体内没有找到。将这些密螺旋体与在其他宿主中找到的近亲进行比较后发现,它们可能对复杂碳水化合物的消化起着作用。

即使在那些住在城市的西方人和以农业化传统方式生活的人体内都存在的微生物中,特定微生物种群的常见程度也存在着巨大差异。另一种名为普雷沃氏菌属(Prevotella)的细菌,也可以促进消化富含纤维素和复杂碳水化合物的饮食,在以传统方式生活的人体内非常常见,但在居住于城市的西方人中则极其罕见。相反,城市中的西方人表现出比传统生活方式者拥有更多拟杆菌属(Bacteroides)细菌的倾向,它们构成了近四分之一的小肠微生物物种。

对比如今健在的传统生活方式者和城市工业化生活方式者,我们可以清晰地发现,城市化的西方人已经失去了很大一部分曾经存在于我们祖先体内的微生物多样性,很可能还包括与我们共同演化而来的微生物。但是,拥有传统生活方式的现代人也依旧是现代人,他们与同时代的其他人一样拥有足够的演化时间,尽管他们生活的方式与我们的祖先更相似,但从生物学角度来看也许并非如此。为了彻底弄清古代人微生物组的情况,我们需要直接对他们进行取样。

尽管目前对于人类微生物组的研究还处于初期阶段,但这一领域发展迅速。我们知道得越多,就越是意识到最近一万年来——从发展农业到工业革命——人类所经历的改变对共同演化的微生物造成的巨大影响。现有的证据表明,生活在现代城市中心的人们拥有的微生物组与我们的祖先差别最大,无论是多样性还是特定物种的存在方面。尚不清楚究竟有多少与我们相濡以沫的微生物分别是有害的、有益的,或者只是一路相随的。大量数据显示,一些自身免疫病,包括I型糖尿病和克罗恩病等,与当前肠道蠕虫的缺乏有关,肠道蠕虫的存在似乎可以防止免疫系统反应过度。幽门螺杆菌、密螺旋体和普雷沃氏菌属都是我们肠道微生物组中最先被仔细研究的物种,它们似乎表明,随着世界变得更加发达、城市化程度更高,对抗生素和剖宫产的依赖性更强,我们已经站在了彻底失去这些数千年来共同演化的物种的边缘。

我们还不知道失去了这些长期的伙伴会给我们演化的未来带来什么样的影响。想要找到答案,最好的办法就是看看在那些失去了微生物伙伴的动物身上发生了什么。比如珊瑚,它们在长达数千年的时间里都依赖着叫作虫黄藻(Symbiodinium)的微小海藻。虫黄藻可以进行光合作用,将阳光转变为化学能,与珊瑚宿主共享。如果条件不够理想,比如当水温迅速升高,就像近些年反复多次出现的那样,虫黄藻就会离开珊瑚群落,造成白化现象,最终可导致珊瑚的死亡。

白蚁同样依靠共同演化的微生物提供生存所需的营养素。实际上,它们那狼吞虎咽吃木头的能力应该归咎于生活在其肠道内的数十亿细菌和其他微生物。事实上,为白蚁带来益处的微生物大约组成了它们平均体重的40%。实验表明,将靶向微生物的抗生素喂食白蚁蚁后,其生存率和繁殖成功率均有所降低,并且该影响会进一步波及整个白蚁种群。

小鼠和其他动物可以在无微生物的条件下饲养,它们在无菌条件下通过剖宫产出生,然后在一个严格控制、配有无菌水和食物的环境下长大。比较无菌小鼠、兔子和那些在一般环境下正常饲养的小鼠和兔子就会发现,完全去除体内的微生物组会导致动物从食物中获取能量和营养素,以及处理废物的能力发生改变,同时还会影响到功能性免疫系统和神经系统的发育,甚至影响它们的行为。由此可知,哺乳动物的正常发育依赖于完整的微生物组。

我们对微生物伙伴们所承担的角色了解得越多,也就越清楚地认识到我们演化历史的一部分是外包的—一部分本可以由我们自己的基因在内部完成的工作,却由微生物伙伴们携带的基因代劳了。这是一种有利的安排,部分原因在于微生物组含有的微生物基因数目是我们自己基因组的一百倍,也就意味着它们所能执行的功能远多于我们。

有人进一步提出,我们应该废弃过去的概念,即明确地区分动物(或植物)宿主和它们的微生物共生体,改以全新的全基因组理论(hologenome theory)取而代之。该理论认为宿主和共生体应作为一个整体考虑,或者叫作共生功能体(holobiont),这个整体具有改变演化的能力。全基因组理论旨在告诉我们,尽管我们自己的基因组基本上是稳定的(我们无法摆脱那些在受精的一刹那就被赋予的基因),但我们的微生物组是动态的,几天之内就可能改变它的组成。也就是说,携带基因的微生物物种有能力面对不同的任务,比如保护宿主免于特定类型的细菌感染,从而为宿主-微生物共同体带来益处。也许更重要的是,我们的微生物组的演化速度远超过我们,大约在一代人的时间里可以繁殖十万代。这意味着,除了不同微生物种间的替换外,存在于特定宿主身上的微生物在许多代后仍可以对环境的改变做出快速的适应。

我们需要这种全能性,当今人类所面临的环境变化比历史上任一时期都更加迅速。随着高热量、高脂肪的加工食品取代了我们祖先高纤维、低热量的传统食物,我们的饮食已经发生了巨大的改变。感染性疾病在我们的演化历史中一直扮演着重要的角色,就像我们在第一章中看到的,巨大的人口数量与全球交通网络的结合使得我们对新疾病的蔓延尤其易感。我们将自己置于这样一种境地,即新型、潜在有害的微生物更加常见,而真正的微生物伙伴却不断被消灭。结果就是,在与有害微生物的对抗中,我们可用的武器少之又少。就像所有的生态系统一样,当我们的身体充满复杂多样的生命时,才可以更好地运转,尤其是充满那些已经在体内存在、演化了数千年的物种。