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前沿 | 研究揭示衰老细胞基因组全景观变化

2022-10-25 10:10:44 3

近日,首都医科大学宣武医院王培昌教授团队在《Nucleic Acids Research》在线发表研究论文。该研究首次系统揭示衰老阶段的全基因组变化景观,识别在体内负责转录时间调控的关键元素,从而为衰老分子机制的解析提供了新方向,也为衰老及其相关的疾病干预和治疗提供了新思路。

细胞衰老发生在整个生命过程中,在各种生理过程中可以发挥有益作用,包括胚胎发育、组织修复和肿瘤抑制。与此同时,随着年龄增长,衰老细胞在相关组织或器官中稳定积累也会产生不良后果,这可能会导致组织器官衰老和与衰老相关疾病的发生。

在过去的几十年里,许多表观遗传学研究聚焦于细胞衰老,致力于探索衰老细胞的识别新途径、衰老细胞的新表征和消除衰老细胞的新方法。当细胞衰老发生时,屈服于多因子应激的细胞经历了组蛋白总体丢失的改变,胞内出现局部和全局染色质重构,核内的组蛋白修饰出现不平衡,抑制性组蛋白修饰增多,进而导致整体转录水平的变化。然而,关于表观遗传改变如何具体调节衰老细胞的转录和基因表达,目前国内外可获得的信息仍然有限。

为解决这一问题,王培昌团队对两种不同的细胞衰老模型进行多组学联合分析,在不同分子层面上揭示衰老的景观,识别在体内负责转录时间调控的关键元素。他们发现,当衰老发生时,衰老过程中的核层、异染色质和染色质连接被破坏,活性和非活性染色质结构域之间的界限变得模糊。

研究团队进一步证实细胞衰老发生时转录噪声升高,基因翻译率下降,全局异染色质减少,以及核小体出现重构和丢失。发现细胞衰老中染色质可达性改变的区域总是集中于远端基因间区、内含子区和启动子区。一般来说,染色质从封闭状态到开放状态的切换导致基因激活。然而,远端基因间区和内含子区注释改变区域的增加,很可能直接导致基因表达噪声的增加和基因翻译率的下降。该研究还发现了ATP2C2、 BCAS3、CREG1等34个基因在衰老及其相关疾病中的关键作用,以及NAT1/PBX1/RRM2蛋白复合物的关键功能。(来源:中国科技网)