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前沿 | 港大最新研究发现一种新的肿瘤抑制基因,可促进癌症的个性化治疗反应

2023-02-09 10:02:12 12

导读:乳腺癌是女性最常见的癌症,也是癌症死亡的第三大原因,可分为几种分子亚型。每种亚型都有不同的临床特征、遗传特征和治疗指南。虽然这种疾病可能是遗传性的,具有BRCA1等基因的遗传突变,但大多数乳腺癌病例是由一生中获得的非遗传突变引起的体细胞缺失。

近日,香港大学李嘉诚医学院的研究小组发现,肿瘤抑制基因AKTIP的体细胞缺失可促进管腔内乳腺癌的发展和对内分泌治疗的抵抗力。研究论文“AKTIP loss is enriched in ERα-positive breast cancer for tumorigenesis and confers endocrine resistance”发表在期刊《Cell Reports》上。

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论文地址:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111821


研究背景

根据乳腺癌的50个基因(PAM50)的 mRNA 表达可以分为 5 种内在分子亚型,包括管腔 A、管腔 B、基底(三阴性)、人表皮生长因子受体 2(HER2)富集和正常样,这些亚型具有独特的组织病理学特征、临床表现和对全身治疗的反应。除了不同的基因表达模式外,乳腺癌样本的基因组分析还揭示了体细胞畸变模式,这些模式富集了该疾病的特定分子亚型。

管腔乳腺癌表达一种称为雌激素受体α(ERα)的激素受体,是最常见的亚型,占所有乳腺癌病例的60-70%。由于癌细胞表达促进癌症发展的ERα,因此通过治疗剂(内分泌治疗)靶向ERα是管腔乳腺癌治疗的基石。

然而,最初对内分泌治疗有反应的管腔乳腺癌患者中有三分之一最终对治疗产生耐药性。在大约55%的管腔乳腺癌病例中观察到AKTIP基因的缺失。尽管发生率很高,但基因缺失的后果尚不清楚。


研究结果

通过使用乳腺癌细胞系、临床样本、小鼠模型和癌症患者来源的类器官的多组学和分子生物学方法,研究小组发现AKTIP基因的缺失通过增加ERα的蛋白表达水平来促进乳腺癌。与在这些实验模型中观察到的促癌后果一致,通过对患者数据的分析表明,缺失AKTIP基因的管腔乳腺癌患者的生存率更差。

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重要的是,丢失AKTIP的乳腺癌细胞对内分泌治疗具有抵抗力。这种内分泌抵抗是由于另一种生存途径JAK2 / STAT3的同时激活,它代表了当ERα被抑制时,癌细胞使用的另一种逃逸途径。基于这一发现,研究小组进一步发现,通过添加JAK2 / STAT3抑制剂来阻断这种替代逃逸途径可以克服耐药性。

这项研究确定了管腔乳腺癌的新驱动畸变以及针对AKTIP基因缺失的乳腺肿瘤的治疗可能性。


研究意义

总而言之,这项研究提供了明确的证据表明,AKTIP的缺失是管腔乳腺癌的预后和治疗相关的染色体突变。关于JAK2/STAT3抑制剂是否可以逆转AKTIP缺失引起的内分泌耐药,有待进一步的研究。

来自肿瘤DNA分析的基因组数据越来越多地指导癌症护理,其中可以根据癌症患者的基因状态制定量身定制的治疗。这种精准医学方法可以有效地杀死肿瘤细胞,毒副作用更小。将AKTIP基因状态作为预测性生物标志物,可以完善管腔内乳腺癌的治疗策略。

参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2023-02-tumor-suppressive-gene-boosts-personalized-treatment.html

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111821

(来源:澎湃新闻·澎湃号·湃客  转化医学网