前沿 | 我国科研人员发现阿尔茨海默病新的风险基因及生物标志物
近日,中南大学湘雅医院神经内科沈璐教授团队在BMJ旗下期刊《神经病学、神经外科学与精神病学杂志》(Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry),以论著形式在线发表了题为“GSN基因移码突变在阿尔茨海默病中的作用”(GSN Gene Frameshift Mutations in Alzheimer’s Disease)的最新研究成果。该研究首次明确芬兰型家族性淀粉样变(FAF)致病基因—GSN为阿尔茨海默病(AD)新的风险基因,且血浆GSN水平可能成为AD新的生物标志物。中南大学湘雅医院神经内科江亚凌博士为论文第一作者,沈璐教授和焦彬副研究员为论文的共同通讯作者,中南大学湘雅医院为该论文的唯一第一作者兼通讯作者单位。
AD作为最常见的老年痴呆类型,其发病机制复杂,遗传因素在AD发病机制中发挥重要作用。沈璐教授团队利用全基因组测序在AD病例-对照队列(1192例AD患者和1403例对照)中进行罕见变异分析,发现GSN基因移码突变在AD患者(0.50%,6/1192)中占比较高;随后在验证队列中进行GSN靶向测序,发现AD患者中GSN移码突变频率高达1.47%。GSN基因编码凝溶胶蛋白(gelsolin),是一种钙调控的肌动蛋白调节蛋白,参与炎症、细胞活性、凋亡和癌症发生等多个生理过程。既往发现GSN基因的致病性错义突变可导致FAF,与AD临床表型不同,其主要表现为角膜晶格营养不良、颅神经病变、周围神经病变和皮肤松弛等。为明确携带GSN移码突变患者的临床诊断,团队对部分患者完成了Aβ-PET、皮肤活检等检测,证实了携带GSN移码突变患者为AD表型,而非FAF。因此,该研究首次明确FAF致病基因——GSN为AD新的风险基因。
进一步的体外实验研究发现:GSN错义突变可形成gelsolin蛋白片段并在相应组织中沉积导致FAF;而GSN移码突变不同,其在降低Aβ42水平、抑制Aβ诱导毒性和保护细胞凋亡的功能丧失,提示了同一基因的不同突变形式可能导致不同的致病机制,并呈现不同的临床表型。为进一步探索gelsolin能否作为AD早期诊断标志物,团队还发现AD患者血浆和脑脊液中gelsolin水平显著高于对照,与脑脊液中Aβ42水平呈正相关;且gelsolin蛋白水平随病程和认知功能下降呈先升高后降低的趋势,提示血浆gelsolin蛋白的升高可能是AD的代偿反应,有望成为AD新的生物标志物。该研究首次明确了GSN基因移码突变与AD发病风险相关,并为阿尔茨海默病的早期诊断和综合干预提供了新靶点和新思路。(来源:中国教育在线)