前沿 | 大脑中与焦虑症相关的新基因被发现

2023-04-27 09:04:40 14

最近英国布里斯托尔大学和埃克塞特大学的科研团队发现了大脑中与焦虑症状相关的一个基因,该基因修饰可以降低焦虑水平,为焦虑症治疗提供了一个令人兴奋的新型药物靶点。这一研究结果于4月25日发表在Nature Communications上。

严重的或长时间的压力常常会导致神经元的平衡紊乱,引发生理和行为异常,如焦虑水平升高。焦虑症(包括广泛性焦虑症、惊恐发作、恐怖症、强迫症和创伤后应激障碍)是目前诊断出的最常见的精神疾病,影响25%的人口一生至少一次。

焦虑障碍的巨大经济和社会影响可归因于现有抗焦虑疗法的低效,多达50%的患者尽管使用了多种药物,但仍未达到完全缓解。开发有效的抗焦虑药物的限制因素源于对焦虑神经回路和支持应激相关神经精神状态的分子机制仍了解不足。

已经有各种证据表明,对应激诱发的焦虑发展至关重要的脑区是杏仁核。杏仁核通过海马、丘脑和皮质输入收集周围环境的空间和感觉信息,到达其基底外侧区(BLA)。应激相关的神经元计算随后传送至中央杏仁核(CeA)和终纹床核(BNST)。CeA和BNST将情绪相关的神经信号传递到负责行为反应表达的下游脑中心(例如,风险回避、低摄食量、社交回避、血压和心率增加),这些反应共同构成焦虑样状态。

在细胞层面上,杏仁核由多种具有不同遗传和连通性特征的神经元亚型组成。要充分理解杏仁核的功能,就需要了解杏仁核内的分子机制,以及它们对特定行为结果的贡献。

调节神经元功能的分子因素之一是一个称为microRNAs(miRNAs)的小的非编码RNA序列家族,它调节控制杏仁核细胞过程的多个靶蛋白。miRNAs参与了应激相关的神经精神状态的发展,如焦虑、恐惧和抑郁,但是他们用来调节应激复原力和易感性的分子和细胞机制是未知的。本研究旨在确定急性心理应激选择性激活的小鼠杏仁核miRNAs的特定亚群,并解码它们参与调节应激反应的分子途径。

研究小组发现在急性应激后,小鼠杏仁核中发现了一种称为miR-483-5p的分子,而且增加的miR-483-5p抑制了另一个基因Pgap2的表达,这反过来又驱动了大脑中神经元形态和与焦虑相关的行为的改变。miR 483-5p作为一种分子制动器,可以抵消应激诱导的杏仁核变化,从而促进焦虑缓解。

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图1:抑制应激对小鼠杏仁核miRNAs的调节

本研究中科学家确认了一种新的杏仁核miR-483-5p/Pgap2通路:miR-483-5p的应激诱导的神经形态学和行为效应可以通过shRNA介导的Pgap2抑制来概括,并且通过miR-483-5p抗性Pgap2的同时过表达来防止。表明miR-483-5p足以减少焦虑样行为,并且miR-483-5介导的Pgap2抑制是抵消心理压力的功能和行为后果的关键细胞事件。大脑通过该通路调节其对应激的反应,这是发现新的、更有效和急需的治疗焦虑症的第一步。

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图2:miR - 483-5p在抑制应激时在小鼠的杏仁核神经元中表达。

该研究的主要作者之一、布里斯托尔生理学、药理学和神经科学学院的神经科学研究院院士和讲师Valentina Mosienko博士说:“压力可以引发许多神经精神疾病,这些疾病的根源在于基因和环境因素的不利组合。虽然低水平的压力被大脑的自然调节能力所抵消,但严重或长时间的创伤经历可以克服压力复原力的保护机制,导致诸如抑郁或焦虑等病理状况的发展。“

”miRNAs在战略上可以控制复杂的神经精神疾病,如焦虑。但到目前为止,他们用来调节应激弹性和易感性的分子和细胞机制还不清楚。我们在这项研究中确定的miR-483-5p/Pgap2途径,其激活发挥了减少焦虑的作用,为开发用于人类复杂精神疾病的抗焦虑疗法提供了巨大的潜力。”(来源:生物密探