前沿 | 发现糖代谢酶PCK1可促进癌基因甲基化,抑制肝细胞癌进展

2023-05-15 09:05:42 8

2023年5月11日,重庆医科大学唐霓、汪凯和黄爱龙团队在Journal of Clinical Investigation(IF=19)在线发表了题为“Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression”的研究论文,该研究发现糖异生酶PCK1通过丝氨酸合成途径促进S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的生成。甲基转移酶SUV39H1催化SAM作为甲基供体支持H3K9me3修饰,从而抑制癌基因S100A11。

机制上,PCK1缺陷诱导S100A11的致癌激活是由于其与AKT1相互作用,上调PI3K/AKT信号。有趣的是,在体内和体外,补充SAM或敲除S100A11可抑制PCK1缺乏导致的肝细胞癌(HCC)的进展。总之,该研究揭示了关键代谢物SAM作为连接糖异生酶PCK1和H3K9三甲基化的桥梁在减缓HCC进展中的有效性,从而提示了针对HCC的潜在治疗策略。

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表观遗传学的改变和基因表达模式的异常是癌症的主要特征。组蛋白的翻译后修饰失调(PTMs),如甲基化和乙酰化,被认为在许多癌症的发生和发展中起着重要作用。组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转移酶(HMT)催化的,它可以激活或抑制基因表达,这取决于被修饰的特定组蛋白残基以及添加的甲基数量。研究最广泛的组蛋白甲基化位点,包括H3K4、H3K36和H3K79,通常与转录激活有关,而H3K9me2、H3K9me3和H3K27me3作为抑制标记。HMT使用S-腺苷蛋氨酸(SAM)作为甲基供体,将其甲基转移生成S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)和甲基化底物。SAM是通过蛋氨酸腺苷转移酶从蛋氨酸循环中产生的。细胞SAM浓度与酶Km值(甲基转移酶反应半最大速度(½Vmax)时的SAM浓度)相称,甲基化状态的变化是由于HMT酶活性的差异而发生的。因此,组蛋白甲基化状态可能受到SAM或SAM合成调节因子波动的影响,这意味着可以将代谢与表观遗传调节联系起来。最近的研究表明,肝脏可以被认为是人体的SAM工厂,近85%的甲基化反应发生在肝脏,这表明异常的SAM水平或异常的组蛋白甲基化可能在癌症的发生中起重要作用。糖异生是糖酵解的逆向途径,主要发生在肝脏,在代谢重编程和肿瘤生长中起关键作用。胞质异构体PCK1(也称为PEPCK-C或PEPCK1)是肝脏糖异生的初始酶,催化草酰乙酸(OAA)转化为磷酸烯醇丙酮酸(PEP)。既往研究发现,PCK1在肝细胞癌(HCC)中下调,敲除PCK1可增强肝癌在体内和体外的增殖和转移。然而,PCK1在HCC中的复杂代谢功能和机制尚未明确,PCK1是否在组蛋白甲基化中发挥代谢作用以控制基因表达仍不清楚。

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PCK1调节表观遗传调控示意图(图源自Journal of Clinical Investigation )该研究检测了各种组蛋白甲基化标记的相对水平,发现在PCK1缺失的HCC细胞和肝细胞特异性Pck1敲除(LKO)小鼠的肝组织中,组蛋白H3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)显著降低。此外,代谢组学数据显示,丝氨酸合成途径(SSP)在PCK1过表达(PCK1-OE)的肝癌细胞中显著上调。丝氨酸促进单碳代谢,它包括一个相互关联的代谢途径网络,促进单碳单元在SAM生物合成中的利用。该研究数据表明,PCK1依赖于TCA中间体向SSP的转移,从而调节SAM的可用性,以支持癌基因S100A11启动子上的抑制标记H3K9me3,从而减弱S100A11的表达。该研究结果表明,PCK1控制SAM的可用性,并允许代谢信号和表观遗传状态之间的直接通信,可治疗HCC的临床治疗靶点。(来源:葆力医学观察