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香港中文大学研究团队:我国超四成肝癌与摄入吡咯里西啶类生物碱有关!

2021-02-04 15:51:21 webadmin 250

吡咯里西啶类生物碱(PA)是一种广泛存在于植物中(如一些草药和食物)的肝毒性物质, PA是一种分布广泛的天然毒素,有报告指出,人类会因为食用有度的植物品种配置草本茶或传统药物,或因使用含PA污染的谷物或谷物制品(面粉或面包)而中毒。PAs的毒性与其结构有关,已发现PAs 660,其中约120种具有肝毒性,称之为肝毒性吡咯里西啶生物碱(hepatotoxicity pyrrolozidine alkaloids,HPAs)。

早在20世纪初,牙买加、印度、阿富汗、美国、欧洲等地多次出现HPAs肝中毒爆发案例,引起世界广泛关注。研究发现,使用含HPAs植物的草药、饮料、茶或蔬菜,或被HPAs污染的食品,均可能引起肝静脉闭塞性疾病的发生。例如,HPAs的根牙克贝千里光(Senecio jacobaea L.)20世纪80年代以前一直在欧洲国家作为草药出售;北美印第安人的传统草药中,28种含有HPAs成分;牙买加常用千里光属植物狗舌草(Senecio kirilowii Turcz.)的叶子制备茶叶,因此当地的HVOD发生例数较多。

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目前,PAs被WHO列为第二类肝癌致癌物。但由于缺乏人类的流行病学研究数据,PA是否会在人体中引起肝癌目前尚无定论。香港中文大学林鸽团队近期在Hepatology发表研究,通过分析PA引起的DNA突变特征,首次提供了PA相关肝癌的临床证据。基于该突变特征的分析显示,我国可能有超过40%的肝癌与PA暴露有关。

突变特征分析是确定癌症病因的有效工具。因此,本研究旨在确定PA突变特征作为生物标志物,调查PA暴露与人类肝癌的关系。

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研究人员发现,纳入的34名肝癌患者的手术切除标本中,32%的标本查见咯里西啶类生物碱(PA)暴露的生物标志物——吡咯-蛋白质加合物(PPA)。接着,研究人员研究了具有代表性的PA--雷曲辛在小鼠和人肝细胞(HepaRG)中的致突变和致瘤作用。结果显示,雷曲辛能诱导产生DNA加合物、DNA损伤、激活致癌的肝祖细胞,从而启动肝癌发生。

进一步,研究人员鉴定出PA诱导的DNA突变特征,发现其来源于雷曲辛暴露的小鼠和HepaRG细胞的外显子突变。值得注意的是,PA突变特征在PPA阳性肝癌患者(而非PPA阴性的患者)的基因组中得到了验证,证实了该生物标志物在揭示PA相关肝癌方面的特异性。

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此外,研究人员还评估了1513个肝癌基因组中上述PA突变特征,发现PA相关肝癌在亚洲比较普遍。其中中国大陆(48%)、香港(44%)日本(22%)、韩国(6%)、东南亚(25%)发病率较高,而在西方国家发病率较低(北美3%,欧洲5%)。

综上,该研究首次提供了PA相关肝癌的临床特征,为PA相关人类肝癌的预防方法和预防奠定了科学基础。


何为吡咯里西啶类生物碱?


吡咯里西啶类生物碱(pyrrolizidine alkaloids,PAs)是有花植物为防御食草性动物而产生的一种次生代谢产物。世界上约 3%的有花植物(约 6 000 余种)含有 PAs。在我国约有 40 种中草药已被报道含有 PAs,包括 2015 年版《中国药典》收录的千里光、款冬、紫草等常用药用植物。PAs 的分布与植物的种属有关,主要存在于菊科 Asteracea、紫草科 Boraginaceae、豆科 Leguminosae 植物中,此外,在夹竹桃科 Apocynaceae 、大戟科 Euphorbiaceae 、兰科 Orchidaceae 、禾本科Poaceae、毛茛科 Ranunculaceae 等科中也有少量存在。


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化学结构


PAs 由具有双稠吡咯啶环的氨基醇和有机酸两部分缩合而成,醇部分称千里光次碱(necine), 酸部分称千里光次酸(necicacid)(图 1a)。PAs 双稠吡咯啶环的 1,2 位可以是不饱和的也可以是饱和的,当 1,2 位处于饱和状态时,PAs 表现为毒性较弱或无毒(图 1b)。而当 1,2 位是双键时, 形成烯丙酯结构,此时 PAs  具有肝脏毒性,通常可分为5种类型(图 1c),分别是倒千里光碱( retronecine ),天芥菜碱(heliotridine), 可洛他千里光碱(crotanecine), 仰卧天芥菜定(supinidine),奥索千里光裂碱(otonecine)。此外,PAs 还常以其氮氧化物(PANO)的形式存在于植物中。
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图1  PAs 的基本结构和类型



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毒性研究


PAs 可直接通过含PAs的中草药、食品补充剂、茶等摄入或间接通过污染食物如谷物、牛奶、蜂蜜等对人类或牲畜的生命造成极大毒害。

PAs作用的主要直接靶器官为肝脏,可引起肝小静脉闭塞病、肝窦阻塞综合征、肝细胞出血坏死等,所以又称为肝毒吡咯里西啶生物碱(hepastotoxic pyrrolizidine alkaloids,HPAs)。此外,PAs还会引起肺脏、肾脏、神经和胚胎毒性,甚至致畸、致突变和致癌。关于 PAs 的毒性机制目前还没有明确的结论,但普遍观点是认为 PAs 本身并没有毒性或者毒性较低,进入体内之后主要通过细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)3A 代谢脱氢生成吡咯烷生物碱(DHPAs),再经水解生成脱氢裂碱(DHR),DHPAs和DHR可以与体内蛋白相结合形成吡咯蛋白加合物(PPAs),进而损伤肝细胞。

为进一步证明代谢吡咯的毒性作用,YANG M B 等曾以人肝窦内皮细胞和人肝癌细胞 HepG2 这 2 种缺乏 CYP 酶活性的细胞为对象,测定了脱氢吡咯里西啶生物碱(DHPAs)和脱氢维甲酸(DHR)的直接细胞毒性,结果证明了 DHPA 和 DHR 在反应性代谢物介导的 PA 诱导的肝毒性中具有关键的作用。

PAs 的毒性强弱与其结构特征密不可分。PAs 产生毒性的最基本结构特征是双稠吡咯环 1,2 位具有双键,同时7位或9位的羟基至少有一个被酯化。PAs 分子中酯键的个数及是否成环、千里光次酸的结构不同都会导致其毒性的差异。此外,PAs 的毒性也会受到外界因素的影响。细胞内的一些氨基酸在消除 PAs 肝毒性和细胞毒性方面起到重要作用,目前已有实验证实肝脏中的谷胱甘肽能调节PAs 的代谢。

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安全问题



近些年因摄入含 PAs 的食品或草药而引起中毒事件的报道逐渐增多,PAs 污染引起世界各国食品药品监管及研究机构的高度关注。食品安全问题一直是群众最为关注的问题之一,建立 PAs 的检测与控制标准是必不可少的工作。近些年,随着 PAs 对照品数量的逐渐增加以及液质联用技术的广泛应用,使现阶段食品中 PAs 的含量大幅度上升。总结后可以看出 PAs 含量较高的食品主要是集中在蜂蜜及蜂蜜产品中,这也可能与蜂蜜方面的研究比较多有关系。除了蜂蜜之外,一些干香料(香草、龙蒿、孜然等)和饲料牧草中的 PAs 含量也比较高。干香料在日常生活中经常接触到;饲料牧草中的 PAs 也有可能通过牛羊等动物最终摄入到人体中。若长期食用含 PAs 较高的蜂蜜、蜂蜜产品、香料以及牛羊肉等食品,很可能会导致 PAs 在人体内的累积,最终引起中毒,危及人类的身体健康。


参考文献:

He Y, et al. Mutational signature analysis reveals widespread contribution of pyrrolizidine alkaloid exposure to human liver cancer. Hepatology. 2021 Jan 19. doi: 10.1002/hep.31723.