前沿 | 挑DNA“软处”搞突变,人体这样塑造抗体“武器”

2023-04-25 09:04:22 4

面对层出不穷的新发病原体,动物体内的“抗体工厂”B淋巴细胞是如何制造出相应抗体“武器”的?这个困扰了科学家多年的难题,最近有了新解。4月24日深夜,国际顶尖学术期刊《细胞》在线发表了上海科学家的研究论文。他们发现,抗体基因DNA的力学性能,特别是柔性,决定了抗体亲和力成熟过程中的基因突变效率。

抗体是人体免疫系统对抗外界病原体入侵的主要分子。在分子水平上,它们长得像一个两臂举着武器的“Y”型机器人,最顶端的氨基酸是识别病原体的“武器”,而下方“身体”部分则负责维持抗体结构的稳定和信息传递。

在人体免疫系统中,B淋巴细胞是制造抗体分子的工厂。它可以解读抗体基因遗传信息,并将其加工为一个个合格的抗体分子。“胞苷脱氨酶AID”是B淋巴细胞工厂流水线上的“设计师”,它可以制造基因突变,从而塑造出一系列不同的抗体分子——在“武器”区域产生突变,可以让抗体分子拥有不同“武器”;但如果突变产生在抗体分子的“身体”部位,则可能产生不合格抗体。

论文第一作者、分子细胞科学卓越创新中心博士生王燕燕告诉记者,根据新病原体留在体内的抗原分子,“设计师”会在一系列突变出新“武器”的抗体分子中筛选出与抗原亲和力最强的一种,进而大量制造,这就是抗体亲和力的成熟过程。

1981年,美国免疫学家大卫?巴尔的摩等人发现,在抗体亲和力成熟过程中,基因突变更倾向于发生在编码识别病原体的“武器”区域。但其中原因一直未明。

此次,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙研究组和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀研究组的合作研究发现,原来抗体基因上“武器”区域更加柔软,“身体”区域相对僵硬。在柔软的地方,“设计师”更容易改动该处的碱基,从而产生更多突变。

事实上,DNA的这种不同刚柔力度普遍存在于人体细胞内总长2米的DNA链条上。孟飞龙研究员解释,如果把DNA想象成一条道路,这条路有的地方刚硬笔直如桥梁,有的地方柔软如弯曲“泥泞”的乡间小路。类似胞苷脱氨酶AID的“设计师”们会在刚硬处飞驰而过,在“乡间小路”上减速慢行,甚至驻足停留于两旁的“村落”。当它们“驻足慢行”时,就可能造成更多的基因突变。

据悉,相关机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至鸭嘴兽中普遍存在。这提示DNA柔性等力学性质可能在其它生命活动,比如肿瘤发生发展中发挥重要作用。(来源:文汇报)