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科普:人体ADE效应到底有多可怕?它与新冠病毒疫苗的研发有何关系?

2021-02-19 11:40:05 webadmin 224

ADE 全称叫作Antibody-dependent Enhancement,翻译为:抗体依赖性感染加剧效应。

ADE效应(抗体依赖性感染加剧效应)是指,人体在正常情况下感染某一病毒痊愈后,免疫系统会产生针对这个病毒的抗体(或者注射了某一疫苗产生单一抗体),阻止再次感染从而实现免疫。然而,如果这一病毒后续发生了变异,人体内原有的抗体对变异后的病毒将不会起作用,而这个时候因为人体的免疫系统误以为病毒已经被“阻抑”,使得这时候人体免疫系统对此病毒完全不设防,这会导致此患者会比没有抗体的人症状反而更严重。简单的解释就是病毒在感染宿主细胞时,由于某些原因导致相关病毒抗体增强其感染能力的现象。

解释这个ADE效应最好的例子是登革热,登革热病毒有四个血清型,如果感染过二型病毒后产生抗体,若不幸再不小心感染四型时,往往会导致病毒瞬间暴增(医学上叫重症登革热),致死率提高300倍左右。

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截止目前,人类已知有ADE效应的相关病毒有:登革病毒(Dengue viruses),西尼罗河病毒(West Nile virus),人类免疫缺陷病毒(HIV-1),埃博拉病毒(Ebola virus),罗斯河病毒(Ross River virus)。在体外试验中显现出ADE效应的有:严重急性呼吸道综合症冠状病毒(SARS-CoV),中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。


一、ADE效应的发现:

研究人员最早在登革热患者中观察到ADE效应这一现象。登革热是由登革病毒(Dengue viruses)引起的急性传染病,其传播媒介是蚊子(我国登革热的传播媒介是白纹伊蚊和埃及伊蚊,俗称“花蚊子”)。

登革病毒有四种血清型(种以下的分类),在本例中类似于同一个人换了4件不同的衣服,然后抗体是通过这些衣服来识别的,但是这4件衣服之间又具有一定程度的相似性。

当一部分患者在接受治疗后,其相关症状得到了改善并痊愈后。其中部分不幸的人会被另一种血清型的登革病毒再次感染,而这次的感染后不论是发病率,还是病症都会在短时间内急剧升高加重。这种现象被确认是由于第一次感染后患者体内产生了针对这种血清型的抗体;然而这个抗体并不能很好的制止另一种血清型的病毒毒株。更糟糕的是,这个抗体会帮助新血清型毒株侵入宿主细胞,从而让病毒在更快的速度下完成繁殖-入侵-再繁殖这一过程,加重了病症程度。


二、ADE效应的三种可能作用机理:

科研人员解析了下面三个产生ADE效应的作用机理,如下:

1. ADE效应最初的阐释——Fc介导的ADE效应

Fc是抗体的主干,我们也知道这块结构是不参与病毒结合的。这里Fc起到了关键作用,其中的机理是这样的:抗体和病毒结合上,但是抗体并没有将病毒完全中和,这样导致病毒还是处于具有感染侵入宿主细胞能力的状态,导致这种结果的原因是这里结合病原体的抗体其实不是特异性的,如登革病毒中4种血清型都对应着各自特异性的抗体,都是对各自的血清型能进行有效完全中和,对于其他血清型就无法完全中和。

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图1 抗体结构示意图

这时候能识别Fc的免疫细胞(表面有Fc受体,可以与Fc结合)来主动去结合这些他们认为没有毒力的抗体——病毒复合物,准备对病毒进行最后一步的清理。这时候一直在“装死”的病毒发动了它的攻击,在借助了Fc结合在免疫细胞上后,病毒离这些原来要消灭病毒的杀手们更近了,于是通过各自的手段侵入这些免疫细胞,在它们体内进行大量同类病毒的繁殖,从而加速了感染的进程。然而一般拥有Fc受体的细胞都是来源于骨髓细胞系的免疫细胞 。代表病毒:登革病毒。

2. 补体介导的ADE效应

我们知道补体系统中有几种完全不同的补体激活途径,但不论是哪种激活途径,这都不重要。这里最重要的是补体系统被激活了。补体在未被激活之前就是游离在血液中的蛋白质,本质上安分守己的老实人。在被激活之后也是社会的一块砖,哪里需要哪里搬。但是这块砖有时候会被别有用心的病毒们盯上给利用了,宿主细胞中广泛存在着表面具有补体受体的细胞,也就是能和补体结合的细胞其实要远比能结合Fc的细胞多。这一事实暗示能利用补体介导的ADE效应的病毒的威胁要更大,其威胁更难消除。

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图2 抗体三种作用机制

和Fc介导的ADE效应类似,这里主要是补体和病毒(或病毒-抗体复合体)结合了。但是这个补体,或者这里补体所结合的抗体其实不是特异性的针对这个病毒的,没有做到完全抹去病毒毒力。但是这时候宿主体内却有很多不同细胞系的细胞可以和这种补体-病毒(或补体-抗体-病毒)复合物中的补体相结合,让病毒有了更多的可乘之机。导致了病情的急剧发展。代表病毒:West Nile virus,HIV-1和Ebola virus。

3. 一个新的机理——可产生ADE效应

构像变异:在最新的体外实验研究中,科研人员们揭示了一种全新的产生ADE效应的机理。首先研究人员们设计了一种全新的抗体,这个抗体可以结合在冠状病毒的S蛋白上,并且可以完全中和。但是这里完全中和病毒的抗体对冠状病毒的S蛋白构像产生了影响,使S蛋白构像发生了变异,拥有了即使已经被抗体结合上去了,但S蛋白还是能结合到宿主细胞上的能力。使得拥有Fc受体的免疫细胞在这种情况下更容易被感染,这导致了类似Fc介导的ADE效应,说类似是因为之前不论是Fc介导的还是补体系统介导的ADE效应都是二次感染不同毒株的病毒时才会出现的现象。

然而这一体外实验结果直接向我们展示了另一种全新的机制:即使是在初次感染的时候,不适当的抗体也会直接导致ADE效应的产生。令我们欣慰的是该研究团队只是在体外实验中发现了这一现象。但是即使在体内实验中目前还没发现这种机制的ADE效应,我们还是应该谨慎小心为上,特别是在应用抗体进行治疗的时候要警惕ADE效应的产生。代表病毒:严重急性呼吸道综合症冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒。


三、ADE效应与新冠病毒疫苗研发:

ADE效应对人类健康最大的威胁是把我们用来保护自己的盾变成了刺杀自己的矛。以己之盾,化矛攻之。这盾就是疫苗。所以我们看到了疫苗研发周期长,而且一步一步的精确设计规划,就是因为疫苗的研发不能操之过急,实验中任何一次没有照顾周全的操作,都可能对结果产生严重影响。

假如,如果真的证实了新冠病毒存在ADE效应,也将为新冠病毒疫苗的研发蒙上巨大的阴影!

登革热病毒疫苗就是例症,菲律宾于2016年成为第一个在大规模免疫计划中使用登革热疫苗的国家。但后来发现该疫苗只对曾经染病的人有效,未曾染病的人反而可能出现更严重病症,因此2017年12月已全面停止接种计划。

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登革热疫苗一直难以制作,虽然一直有公司研发疫苗。例如美国FDA批准赛诺菲巴斯德开发的登革热疫苗Dengvaxia上市。这是FDA批准的第一款登革热疫苗,它可以用于在9到16岁人群中预防由所有血清型(1、2、3和4型)登革热病毒造成的登革热。尽管赛诺菲公司生产的的登瓦夏是有史以来第一个获得批准的登革热疫苗,但科学家们已经发现这支疫苗并不完美,在临床试验中也不能同时抵抗四种不同类型的病毒。该疫苗使用后在菲律宾曾相继出现了5例接种儿童死亡案例,后被菲政府紧急叫停该疫苗接种。WHO也建议推迟上市。

更加重要的是,该疫苗只能用于已经得过登革热的人群,如果该疫苗接种从未得过的人群,有可能会导致当他们感染登革热时,产生更加严重的病情。

同样是单链RNA病毒,2003年的SARS和后来的MERS在体外动物模型中都观察到了ADE现象。因为ADE效应的存在,疫苗的研发必须兼顾所有亚型变种和抗体水平浓度。而且病毒的变异非常快,我们并没有及时以及完整的掌握病毒的所有亚型变种。

ADE效应正是我们需要随时检测新冠病毒亚型出现的原因。

因为绝大部分ADE效应的产生,往往是由多种不同血清型的病毒在两次感染同一个患者之后出现的,我们现在还没有确凿的实验证据或临床证据表明不同血清型的新冠病毒会产生ADE效应,同时我们也不能证明一定不会产生ADE效应。所以,我们还得好好的保护好自己,不管是感染过新冠病毒还是从未感染过。我们已经知道的是新冠病毒有六种主导亚型和16种定义明确的亚型,但是我们不知道同一个人会不会二次感染并产生ADE效应,所以小心为上!

这一切都还是未知的,需要更多的研究和答案。